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谟继任，礼部尚书久已成为翰林官进身之阶，学谟偏偏不是翰林，当时不免引起一些惊讶，不久也平息下去。九年四月兵部尚书方逢时致仕，由蓟辽总督梁梦龙继任，遵守本兵、边镇互调的原则。

不幸在各方协调的中间，居正病了。这是万历九年九月的事。神宗听到，特遣御医诊视。居正上疏谢恩，并请给假调理。他说：臣自入夏以来，因体弱过劳，内伤气血，外冒盛暑，以致积热伏于肠胃，流为下部热症，又多服凉药，反令脾胃受伤，饮食减少，四肢无力，立秋以后，转更增剧。自以身当重任，一向勉强支持，又恐惊动圣心，未敢具奏调理，乃蒙宸衷曲轸，特遣御医诊视，传奉温纶，饮以良剂。念臣狗马微躯，不自爱慎，以上贻君父之忧，沐此鸿恩，捐糜难报。但臣自察病原，似非药饵能疗，惟澄心息虑，谢事静摄，庶或可痊，仍乞圣慈垂悯，特赐旬月假限，暂解阁务，俾得专意调理。倘获就痊，臣即勉赴供职，不敢久旷，臣不胜感激恳祈之至。（奏疏十《患病谢遣医并乞假调理疏》）

神宗得疏以后，一面派文书官太监孙斌，到居正私宅视疾，并赐鲜猪一口、鲜羊一腔、甜酱瓜、茄、白米二石、酒十瓶：一面又下圣旨，“宜慎加调摄，不妨兼理阁务，痊可即出，副朕眷怀。”所谓“不妨兼理阁务”，指在宅办公而言，居正这一次小病，固是如此，后来大病的时候，还是如此。直到居正昏沉的当中，他始终没有放弃政权。

居正病势稍退，皇上底手谕到了：

谕张少师：朕数日不见先生，闻调理将痊可，兹赐银八十两、蟒衣一袭，用示眷念，先生其钦承之。月初新凉，可进阁矣。（见奏疏十《谢圣谕存问并赐银两等物疏》）

居正复疏自言，“仰惟天光荐被，宸眷郅隆，非臣捐躯陨首，所能报答，亦非敝楮殚毫，所能宣谢，惟有镂之肺腑，传之子孙，期世为犬马，图效驱驰而已。”经过几天调摄以后，居正还没有销假，神宗再派文书官邱得用视疾，促其进见，又赐银八宝四十两、甜食、干点心各一盒。居正续假五、六日，又说：“臣养疴旅邸，倏已再旬，虽违远天颜，旷离官守，而犬马依恋之心，无时无刻，不在皇上左右。”（同卷《谢遣中使趣召并赐银八宝等物》）

居正对于神宗，固然在奏疏中，充满依恋的感情，但是居正委实愿意退休，五十七岁的人了，体力逐日衰耗，国事已经到了可以放手的阶段，为什么要恋位？居正也曾论到赵广汉、盖宽饶、韩延寿、杨恽这一群人底命运：赵、盖、韩、杨之死，史以为汉宣寡恩，然四子实有取祸之道。盖坤道贵顺，文王有庇民之大德，有事君之小心，故日“为人臣，止于敬也。”四臣者，论其行能，可为绝异，而皆刚傲无礼，好气凌上，使人主积不能堪，杀身之祸，实其自取。以伯鲧之才，惟傲狠方命，虽舜之至德，亦不能容，况汉宣乎？易日：“坤道其顺乎。”承天而时行，毕志竭力，以济公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，顺也。险夷闲剧，惟上之命，而不敢有一毫拣择趋避之意，顺也。内有转移之巧，而外无匡救之名，顺也。怨讟任之于己，美名归之于上，顺也。功盖宇宙，而下节愈恭，顺也。身都宠极，而执卑自牧，顺也。然是道也，事明主易，事中主难；事长君易，事幼君难。（文集十一《杂著》）

居正《杂著》隐指时事的不止一篇，这是指的什么？是指他自己么？居正事君当然不是赵、盖、韩、杨底刚狠，但是居正威权震主，也不是赵、盖、韩、杨可以同日而语。赵、盖、韩、杨不过是态度底不逊，居正便是权势底冲突。坤道其顺，居正列举六端，相信自己已经做到，但是“事中主难”，“事幼君难”，居正对于自己底困难，又何尝不清楚？从万历八年起，他决定致仕，但是当时的环境，不容致仕。最痛心的，是造成这个环境的，只是居正自己。“人之生也，固若是芒乎！”以庄子·齐物论》）这才是人生底悲剧。

在书牍中，居正也留下几封信，透露他底心境：

贱体入夏即病，荏苒数月，殊觉委顿。今虽眠食稍复，然病根未除，缘弱质谫才，久负重任，筋力既竭，而鞭策不已，遂致颠蹶耳。顷欲借此乞骸，而主上先觉此意，频遣中使，荐赐宠问，又促令早出视事，使仆无所启齿。不得已，黾勉趋朝，拟俟来年皇储诞庆，当果此愿耳。（书牍十三《答司马王鉴川言抱恙勉留》）

贱体以劳致病，入夏至今，尚末全愈，乞归不得，益觉委顿，拟来岁皇储诞后，当决计乞骸，或得与公相从于衡湘烟水间也。（同卷《答耿楚侗》）

贱体近日，始觉稍愈。十年