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荆州聚集军队，加强战备，筹划东征京师建康；又充分利用发奴客为兵后在扬州地区士族地主中对朝廷存在的不满情绪，派吴兴人沈充回到扬州，纠合反对朝廷的势力以配合即将发动的东征。在举兵反叛前，王敦向自己幕府长史、名士谢鲲征询意见，说：“刘隗这个奸佞小人，将要危及朝廷，我打算清君侧之恶，匡辅皇帝，以拯救国家，你看如何？”谢鲲回答说：“固然像你所说的那样，刘隗是造成祸乱的根源。但是，躲在城墙中的狐狸以及宗庙里的老鼠之所以安然无恙，是因为人们担心如果熏烧它们将毁坏城墙和宗庙。刘隗之所以恣意而为，是凭借皇帝的支持。除掉他，必然会因此侵僭君权，危害国家。”王敦反意已定，听了这番话后*然大怒，说：“你这庸才，岂识大体！”

永昌元年（322）春正月，王敦以讨刘隗、清君侧为名，在武昌（今湖北武汉市）起兵。他上疏列举了刘隗十大罪状：其一，邪佞谄媚，谮毁忠良，扰乱朝政；其二，大兴事役，赋役不均，劳扰士庶；其三，选举不公，进人退士，高下由己；其四，免良人奴为兵，百姓嗟怨；其五，僭越过制，以朝廷黄门侍郎、散骑侍郎为参军；其六，假借举义，扶植个人势力，招收徐州流民为府兵；其七，拒绝荆州将士接迎妻小，使三军将士无不怨愤；其八，以曾在皇帝即位前投书劝进的王官充征役；其九，以自赎得免和已放遣的客或其子弟为兵，有所不得，辄归罪于原来的客主，使百姓怨声载道；其十，刑罚失中，人人自危，有识杜口。

王敦军至芜湖（今安徽省芜湖市），又上表列举了刁协的罪状。晋元帝见疏表，大怒说：“王敦竟敢犯上作乱，是可忍，孰不可忍！我将亲自率领六军，讨伐叛逆。有能杀王敦者，封五千户侯。”同时，命令刘隗、戴若思急速率兵回建康勤王助讨。

刘隗到建康时，百官列道迎接。他举止潇洒，神态自若，慷慨陈词，激励众志。他与刁协一同入宫见晋元帝，竭力主张诛杀留在建康的以王导为首的琅邪王氏。晋元帝未采纳这一建议。刘隗因此知道晋元帝在为自己留条退路，并无坚决平叛的决心，感到前景不妙，遂忐忑不安，面有惧色。

晋元帝首鼠两端，不敢坚决平叛的态度，以及不满于“以法御下”政策的门阀世族和受发奴客为兵之害的士庶对王敦的支持，使得王敦叛军进展神速，在没有遭到什么抵抗的情况下，兵锋直指建康。晋元帝虽仍口喊平叛，实际上却畏敌如虎。他一反疏远王导的态度，任命王导为前锋大都督，王导在军事上毫无建树，致使建康城的守卫形势岌岌可危。晋元帝无奈，派琅邪王廙带旨劝说王敦止兵，但王廙一去不返，投弃了王敦。晋元帝又任用阴险好利的大族名士周札为右将军，都督石头城诸军事，戍守建康门户石头城。而力主平叛的刁协、刘隗，却没有在平叛中受到重用。世族头面人物周？被任命为尚书左仆射，实际上是剥夺了尚书令刁协的实权；而刘隗也只能戍守位于建康外围的丹杨江乘蒲上的金城，作为外援而已。

王敦因此气焰嚣张，进兵不止，很快就兵临建康城下。他打算先攻金城，消灭刘隗，以解心头之恨。部将杜弘劝他说：“刘隗养了许多敢死士兵，所以金城不容易攻克。不如先攻石头城。石头城守将周札为人苛刻，士兵都不愿为其效力，攻城必胜无疑。周札兵败则刘隗必然不攻自溃。”王敦言听计从，以杜弘为前锋，进攻石头城。周札未加抵抗就打开石头城门，投降了王敦。

石头城既陷，建康城危在旦夕。晋元帝命令刁协、刘隗等人率众*，企图夺回石头城，以挽救败局。刁协、刘隗攻城不下，反被王敦所败。王敦乘胜*建康城内。这时，建康城内一片混乱，叛军四出劫掠烧杀，无恶不做，宫省内百官公卿惊恐万状，奔逃一空。晋元帝见大势已去，决定放弃抵抗。他脱去了戎衣，改穿朝服，对左右随从说：“王敦想要取我代之，早明说就是了，何必要如此残害百姓！”又派使者对王敦说：“你如果仍忠于朝廷，就息兵停战，天下尚可以维持安定；如不是这样，朕将仍回琅邪国为王，给你让出皇位。”

在这种情况下，刘隗、刁协亦无回天之力。他们败退到台城，在太极殿东侧的阶下见到了晋元帝。元帝拉着刘隗、刁协两人的手，流泪呜咽，不胜悲伤，并劝他们立即逃离建康，以避杀身之祸。刁协说：“臣应当以死节事君，故不敢有贰心而出逃。”元帝说：“现在事逼无奈，不走怎么可以呢？”遂令人给刘隗、刁协人马，让他们自寻生路。刘隗、刁协与晋元帝挥泪告别。刘隗行至淮阴，为戍守此地的刘遐所袭击，不得不带着妻子、子女和亲信二百多人投奔后赵